Paranormal Araştırma ve Savunma Bürosunda görevli olan Hellboy bu defa oldukça tehlikeli bir örümcek türünün taşınması için Bobbie isimli bir araştırmacıya yardım etmektedir. Ancak bu taşıma görevi başarılı olmaz ve bu tür aniden ellerinden kaçar. Şimdi ise hem Hellboy hem de Bobbie bu türü takip etmek için Appalachian bölgesinin vahşi doğasına girmek zorunda kalıyorlar. Ancak hem Hellboy hem de araştırmacıyı bu bölgede çok daha farklı kişiler ve çok daha farklı maceralar beklemektedir. Çünkü ikili kısa süre içinde bir cadı ile tanışacaklar ve aynı zamanda da bir ruhu kurtarma görevini de üstleneceklerdir.
